Святые вошли в Футбольную Лигу в 1920 году, как член-основатель Дивизиона 3. Первый титул пришел в 1922 году - Саутгемптон стал чемпионом Дивизиона. К этому времени Святые успели поучаствовать в двух финалах Кубка Англии в 1900 и 1902 годах, но трофей оба раза не покорился. Поднявшись в 1922 году в Дивизион 2, Святые играли в нем до 1953 года, когда снова опустились в Дивизион 3.

Легенда Саутгемптона и английского футбола Альф Рэмси был звездой послевоенного периода, и, во многом благодаря ему, в 1960 году Саутгемптон вернулся в Дивизион 2. При помощи таких звезд как Мартин Чиверс, Тэрри Пэйн и Мик Чэннон, Святые впервые в истории вышли в Дивизион 1 /нынешняя Премьерлига/ в 1966 году.

Через семь лет, в 1974 году команда вновь выбыла в Дивизион 2. Интересно, что компанию им тогда составил Манчестер Юнайтэд. Однако два года спустя Саутгемптон добился крупнейшего успеха в своей истории - в 1976 году, являясь клубом Дивизиона 2 (по-нашему Первой лиги), южане завоевали Кубок Англии, обыграв на знаменитом "Уэмбли" на тот момент уже одного из лидеров высшего дивизиона Манчестер Юнайтэд со счетом 1:0. Знаменитый для всех болельщиков Святых гол забил Бобби Стоукс.

Последующее десятилетие было наиболее успешным для команды. Саутгемптон вернулся в Дивизион 1 в 1978 году. В 1979 году Святые были вновь на "Уэмбли" - в финале Кубка Лиги они уступили Ноттингэм Форест. В 1984 году команда под руководством Лоури МакМэнеми, в состав которой входили такие звезды мирового футбола как Кевин Киган, Питэр Шилтон, Алан Болл, заняла 2-е место в чемпионате, лишь в последних турах пропустив вперед непобедимый в те годы Ливерпуль. К тому же, в начале 80-х Святые регулярно играли в еврокубках.

Саутгемптон - один из основателей Премьерлиги, образованной в 1992 году из Первого дивизиона. Наивысший результат был достигнут под руководством шотландца Гордона Стракана. В сезоне 2002-2003 Святые заняли 8 место и в равной и напряженной борьбе уступили в финале Кубка Англии лондонскому Арсеналу, завоева при это право выступить в Кубке УЕФА. Однако, дальше дела пошли как нельзя хуже. Осенью Саутгемптон в первом же раунде проиграл румынской Стяуа, а зимой клуб решил покинуть Стракан. Команда играла все хуже, началась тренерская чехарда, в сезоне 2004-2005 Святые покинули элитный дивизион, а следующий игровой год завершили в качестве середняка Чемпионата Лиги. Сезон 2006-2007 Саутгемптон провёл чуть удачнее, но так и не вернулся в Премьерлигу, в драматичном двухматчевом поединке проиграв в полуфинале плэй-офф Дарби Каунти в серии пенальти. Следующий год и вовсе поставил клуб на грань финансового и турнирного краха: лишь в последнем туре чемпионата, обыграв в драмматичном поединке Шэффилд Юнайтэд, Саутгемптон смог избежать ранее немыслимого - вылета в Лигу 1.

Перед началом сезона 2001-2002 Саутгемптон переехал на новый современный стадион "Сэнт-Мэри'с" /St.Mary's/, вместимостью более 32 тысяч зрителей.

За последние 20 лет клуб смог воспитать таких звезд английского футбола, как Алан Ширер, вратарь Тим Флауэрс и легенду Саутгемптона Мэттью Ле Тиссье. Также воспитанниками клуба являются Уэйн Бридж, не первый сезон с успехом играющий в Челси, и восходящие звёзды британского футбола - Тэо Уолкотт и Гарэт Бэйл.
Легенды клуба
Alan Shearer

Воспитанник знаменитого ньюкасловского Wallsend Boys Club, Алан был отвергнут Ньюкасл Юнайтэд, переехал на южное побережье в молодёжный состав Саутгемптона и буквально ошеломил всех своим дебютом за Святых, забив 3 гола в первом же матче с Арсеналом в апреле 1988 года. Заодно он стал самым самым молодым игроком в истории Английской Лиги (17 лет и 8 месяцев), сделавшим хет-трик, превзойдя достижение Джимми Гривза!
Matthew Paul Le Tissier
19 мая 2001 года. Шла последняя минута заключительного матча английской Премьерлиги между Саутгемптоном и лондонским Арсеналом. Обеим командам с турнирной точки зрения уже ничего не было нужно. Матч был примечателен по другой причине. Это была последняя официальная игра в истории старого доброго The Dell – стадиона, верой и правдой служившего Святым более 100 лет. Момент сентиментальный.
Итак, шла последняя минута. Счет был 2:2. Вратарь Саутгемптона Пол Джоунс дальним ударом отправил мяч на линию штрафной Арсенала, с отскока мяч на неудобной высоте оказался у давным-давно не забивавшего Ле Тиссье, который, изловчившись, красивейшим ударом отправил его в «девятку»! Что в этот момент творилось на стадионе и в душах тысяч и тысяч болельщиков Саутгемптона по всему миру, передать невозможно! Так делается история! Именно такой бывает настоящая человеческая сказка. Забить этот гол мог только один человек – самый великий игрок в истории Southampton FC – Мэттью Ле Тиссье.
Переоценить значение этого футболиста для истории клуба невозможно. Le God - «бог» (разумеется, футбольный) - именно так воспринимали Мэтта все болельщики Саутгемптона конца 80-х – 90-х – начала 2000-х годов. Саутгемптон = Ле Тисс, Ле Тисс = Саутгемптон. Мэтт был, есть и будет «Святым», он никогда не играл ни за какой другой клуб и никогда не скрывал, что для него в мире есть только одна команда.